המחקר הנוכחי בוצע בתבנית עוקבה ארצית וניתוח סטטיסטי באמצעות אנליזת  Score Propensity, תוך שימוש בשלושה מאגרי מידע ארציים בדנמרק.

במחקר הוכללו מטופלים עם פרפור עליות לא-מסתמי, שמימשו מרשם לתרופות נוגדות קרישה במינון מופחת לראשונה בין אוגוסט 2011 לפברואר 2016. חולים שמימשו מרשם ל-NOACs במינון המקובל הוצאו מהמחקר. על מנת לבקר את הבדלים במאפייני יסוד באוכלוסייה שנבדקה בוצעה אנליזת  Propensity Score.

התערבות הוגדרה כנטילת אפיקסבן 2.5 מ"ג, דביגטרן 110 מ"ג, ריברוקסבן 15 מ"ג או וורפרין. בוצע מעקב אחר החולים מתחילת טיפול לטובת בדיקת תוצאי היעילות, שהוגדרו כ"שבץ איסכמי או תסחיף סיסטמי" ושבץ איסכמי לחוד. תמותה כללית הוגדרה כתוצא יחיד. תוצאי הבטיחות שנבדקו היו שבץ המורגי, דימום משמעותי ודימום במערכת העיכול שדווחו כתוצא משולב (שנקרא "דימום כלשהו"). בנוסף נבדק שבץ המורגי כתוצא נפרד.

מתוך 55,664 המטופלים עם פרפור עליות שהוכללו במחקר, חולקו המשתתפים לקבוצות על פי הטיפול אותו קיבלו: 4,400 חולים (7.9%) בקבוצת האפיקסבן, 8,875 חולים (15.9%) בקבוצת הדביגטרן, 3,476 חולים בקבוצת הריברוקסבן (6.3%) ו-38,893 (69.9%) בקבוצת הוורפרין.

הגיל הממוצע של החולים היה 73.9 שנים (סטיית תקן 12.7) בטווח שנע בין גיל ממוצע של 71.0 בקבוצת הוורפרין ל-83.9 בקבוצת האפיקסבן. זמן המעקב הממוצע לכלל האוכלוסייה היה 2.3 שנים כאשר בקבוצת האפיקסבן בוצע המעקב הקצר ביותר (שנה אחת).

תוצאות המחקר הראו, כי אפיקסבן קשור בצורה שאינה מובהקת סטטיסטית לשיעורים גבוהים יותר של שבץ איסכמי או תסחיף סיסטמי לעומת קומדין. ריברוקסבן נמצא כקשור בצורה שאינה מובהקת סטטיסטית לשיעורים נמוכים יותר של שבץ איסכמי ותסחיף סיסטמי לעומת קומדין, לאחר מעקב של שנה ושנתיים וחצי, עם יחס סיכון של 0.89 (0.69-1.16) ו-0.92 (0.73-1.15), בהתאמה.

בקבוצת הדביגטרן נמצא קשר שאינו מובהק סטטיסטית עם שיעורים נמוכים יותר של שבץ איסכמי או תסחיף סיסטמי לעומת קומדין לאחר שנת מעקב.

שיעור תוצאי דמם היה דומה באפיקסבן (5.1%), ריברוקסבן (5.6%) וורפרין (5.1%) ונמוך יותר בדביגטרן (4.1%). עבור התוצא המורכב "דימום כלשהו" נמצא, שעקומות ההימצאות המצטברות היו דומות עבור אפיקסבן, ריברוקסבן וורפרין, אך נמוכות יותר עבור דביגטרן.

הסיכון לתמותה כוללת היה גבוה בקבוצת האפיקסבן (יחס סיכון 1.36, רווח בר-סמך 95%, 1.10-1.36) ובקבוצת הריברוקסבן (יחס סיכון 1.48, רווח בר-סמך 95%, 1.32-1.67), לעומת קבוצת הוורפרין. בקבוצת הדביגטרן לא נצפה הבדל לעומת קבוצת הוורפרין (יחס סיכון 0.93, רווח בר-סמך 95%, 0.84-1.02). ראו טבלה מלאה עבור שיעורי תוצאים.

במחקרים קודמים הודגם, כי באנשים עם תפקוד כלייתי תקין וגיל צעיר מ-80 שנים, אפיקסבן 2.5 מ"ג היה קשור ברמות תרופה בפלזמה הנמוכות ב-50% מאשר אפיקסבן 5 מ"ג. המידע התצפיתי שנאסף במחקר זה מעלה את השאלה אם ניתן לבצע הורדת מינון של 50% בחולים מעל גיל 80 או עם תפקוד כלייתי ירוד, תוך שמירה על מניעת שבץ יעילה, אך יש צורך במחקר נוסף כדי לבחון שאלה זו.

דביגטרן 110 מ"ג היתה היחידה מבין ה-NOACs שנבחנה אל מול וורפרין במחקרי ה-landmark. התצפיות במחקר זה תומכות בממצאים ממחקר ה-RE-יLYי(Long-Term Anticoagulation Therapy), שהדגים יחס סיכון של 0.91 (רווח בר-סמך 95%, 0.74-1.11) עבור שבץ איסכמי או תסחיף סיסטמי לדביגטרן 110 מ"ג לעומת וורפרין. כמו כן, הממצאים היו דומים למחקר ה-RE-LY כאשר בוצע ניתוח של תוצא אירועי הדמם המשמעותיים.

באנליזת post-hoc של מחקר ה-RE-LY, בחולים עם תפקוד כלייתי ירוד  (שהוגדר כפינוי קראטינין קטן מ-50  מ"ל/לדקה), 1,196 חולים קיבלו דביגטרן 110 מ"ג ו-1,232 חולים קיבלו וורפרין. לחולים בקבוצת הדביגטרן הייתה נטייה לשיעורים נמוכים יותר של שבץ איסכמי או תסחיף סיסטמי לעומת קבוצת הוופרין בעוד ששיעור אירועי הדמם המשמעותיים היה דומה בשתי הקבוצות.

במחקר ה-ROCKET-AFי(Rivaroxaban Once-daily, oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), השתתפו 2,959 חולים עם פינוי קראטינין קטן מ-50 מ"ל/דקה, כאשר 1,474 קיבלו ריברוקסבן 15 מ"ג. הגיל החציוני בקבוצה זו היה 79. נמצא שיש נטייה לשיעורים נמוכים יותר של שבץ איסכמי או תסחיף אמבולי עם ריברוקסבן 15 מ"ג לעומת קבוצת הוורפרין עם שיעורים דומים של דמם בשתי הקבוצות. המידע שנאסף במחקר הנוכחי תומך במידע שנאסף ב-ROCKET-AF לגבי שיעור התסחיפים. יש לציין שאחת המגבלות במחקר זה הייתה היעדר המידע עבור פינוי קראטינין למרות שחולים עם תפקוד כלייתי פגום זוהו במאגרי המידע.

מסקנת החוקרים היא, כי עבור תוצא הבטיחות העיקרי - שיעור אירועי דמם - לא נמצא הבדל מובהק סטטטיסטית בין קבוצת האפיקסבן וריברוקסבן לקבוצת הוופרין, אך בקבוצת הדביגטרן נצפה שיעור נמוך יותר של אירועי דמם בצורה מובהקת סטטיסטית.1

מקור:
Nielsen. P.B, et al.  (2017) BMJ.  356. J510.