מחקרים

בטיחות כלייתית ותוצאות בטיפול בלינגליפטין: מטה-אנליזה של נתונים מ-5,466 מטופלים עם סוכרת סוג 2

לינגליפטין לא היה קשור בעלייה בסיכון כלייתי והיה קשור בירידה באירועי בטיחות כלייתית משמעותיים קלינית בחולי סוכרת סוג 2 עם וללא פגיעה קודמת כלייתית

12.07.2015, 11:10
בדיקת רמת סוכר (צילום: אילוסטרציה)

שכיחות מחלה כלייתית כרונית (CKD) בחולי סוכרת הינה למעלה מ-40%. שליטה גליקמית לטווח ארוך בחולי סוכרת קשורה בירידה בסיכון לסיבוכים כלייתיים מיקרווסקולריים. למרות השיפור בשליטה גליקמית חלק ניכר מחולים אלו יפתח בכל זאת CKD. האופציות הטיפוליות הקיימות ל-CKD בחולי סוכרת סוג 2 מצומצמות וישנו צורך שלא מקבל מענה כיום.

לינגליפטין הינו מעכב DPP4 פומי הניתן פעם ביום ומאושר ברחבי העולם לטיפול בסוכרת סוג 2. בשונה ממעכבי DPP4 אחרים, לינגליפטין מופרש בדרכי המרה והמעי, עם פחות מ-6% הפרשה כלייתית במינון של 5 מ”ג ביום. עובדה זו, מאפשרת ללינגליפטין להיות בשימוש בחולים עם פגיעה בתפקוד כלייתי וללא צורך בהתאמת מינון בחולים אלו.

לינגליפטין הדגים בנוסף אפקטים מגני כליה במודל חיה והוריד בצורה משמעותית אלבומינוריה בחולי נפרופתיה קשורה לסוכרת סוג 2. אפקטים אלו אינם נובעים, ככל הנראה, מהשליטה הגליקמית המשנית לתרופה אלא ממנגנון תרופתי אחר.

מטרת מחקר זה הייתה להעריך את הבטיחות הכלייתית והתוצאות בשימוש בלינגליפטין במערך גדול, גלובלי, שכלל את כל המחקרים הזמינים שהינם בפאזה 3, אקראיים, כפולי סמיות, מבוקרי פלצבו ושאורכם מעל 12 שבועות. במחקרים נכללו מטופלים חולי סוכרת סוג 2 עם טווח רחב של תפקודי כלייה.

מטה-אנליזה זו כללה את כל המחקרים הזמינים שהינם בפאזה 3, אקראיים, כפולי סמיות, מבוקרי פלצבו, שאורכם מעל 12 שבועות ואשר פרסמו תוצאות ביניים או סופיות לפני 12.2.2011. בין הקריטריונים להכללה במחקרי הפאזה השלישית היו סוכרת סוג 2 שאיננה מאוזנת דיו. במטופלי הלינגליפטין נכללו 1,815 (51.8%) עם תפקוד כלייתי תקין (eGFR מעל 90 מ"ל/דקה/1.73 מטר רבוע), 1,398 (39.9%) עם ליקוי קל בתפקוד כלייתי (eGFR 90-60 מ"ל/דקה/1.73 מטר רבוע), 222 (6.3%) עם ליקוי קשה (eGFR 30-60 מ"ל/דקה/1.73 מטר רבוע) ו-70 (2%) עם אי ספיקה סופנית (eGFR מתחת 30 מ"ל/דקה/1.73 מטר רבוע).

פילוח זה, שכלל רוב של נבדקים בעלי תפקודי כלייה תקינים, היה דומה מבחינה אחוזית גם בקבוצת הביקורת.

נקודות הסיום של המחקר בהיבט בטיחות מ-13 מחקרים, כללו התחלה חדשה של:
מיקרואלבומינוריה (יחס אלבומין לקריאטינין מעל 30 מ"ג/ג)
מאקרואלבומינוריה (יחס מעל 300 מ"ג/ג)
CKD (תיעוד ראשון של עליה בקריאטינין מעל 2.83 מ"ג אחוז)
CKD החמרה (ירידה ב-eGFR של למעלה מ-50% לעומת הבסיס)
כשל כלייתי חריף (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA] query)
מוות מכל סיבה שהיא

הניתוח הסטטיסטי כלל את כל המטופלים אשר קיבלו למעלה ממנה אחת של תרופת המחקר. שיעור האירועים חושב כשיעור כללי וכשיעור עבור 1000 שנות מטופל. עוד נכללו בניתוחים הסטטיסטים hazard ratioי (HR) ו- risk ratioי (RR) .

מאפייני הבסיס הדמוגרפיים והקליניים היו דומים בין קבוצת הלינגליפטין וקבוצת הביקורת. רב הנבדקים היו עם תפקוד כלייתי תקין בפתיחת המחקר. שיעור היארעות אירועי בטיחות כלייתית היה 12.8% (448) בקבוצת הלינגליפטין , לעומת 15.6% (306) בקבוצת הפלצבו. טיפול בלינגליפטין הוריד באופן משמעותי את ה-HR של היארעות ראשונה של אירוע בטיחות כלייתית ב-16% לעומת הפלצבו (HRי: 0.84 , 95% רווח סמך 0.72-0.97).

טיפול בלינגליפטין הוריד משמעותית את ה-HR של התחלה חדשה של מיקרואלבומינוריה ב-18% (HRי: 0.82, 0.69-0.98 ,p<0.05). נצפו שיעורים נמוכים של התחלה חדשה של CKDי(2.2 ו-10.2 אירועים עבור 1,000 שנות מטופל בקבוצת לינגליפטין ופלצבו, בהתאמה) ושל החמרה ב-CKD קיים (1.7 ו-1.9 עבור 1,000 שנות מטופל, בהתאמה).

לינגליפטין הינו מעכב ה-DPP4 הראשון המותווה לשימוש בטיפול בסוכרת סוג 2 ויכול להינתן למטופלים במינון חד יומי, ללא התאמת מינון וללא תלות בתפקוד כלייתי. הטיפול בטוח ויעיל בחולי סוכרת עם וללא פגיעה בתפקוד כלייתי.

מטה-אנליזה גדולה זו של מחקרי פאזה 3 בלינגליפטין, משלימה את פרופיל הבטיחות הטוב הידוע של לינגליפטין ותומכת בבטיחותו הכלייתית.

במטה-אנליזה זו נצפו ירידה ב-HR עבור נקודת הסיום הבטיחותית עם לינגליפטין לעומת פלצבו. הגורם העיקרי לירידה זו היה ירידה בהתחלה של מיקרו או מאקרואלבומינוריה, וזאת בהתאמה עם ממצאים קודמים מנתונים ממחקרי פאזה 3 אשר הצביעו על ירידה מובהקת ביחס אלבומין לקראטינין בשתן לאחר 24 שבועות טיפול בלינגליפטין.

כשל כלייתי, כמוגדר על ידי שאלוני MedDRA מתוקפים, היה מאורע נדיר במטה-אנליזה זו ואף אחד מאירועי הכשל הכלייתי החריף במטופלים בלינגליפטין לא נבע, ככל הנראה, מהטיפול התרופתי. אכן, השיעור המדווח הכולל של כשל כלייתי חריף היה נמוך יותר מספרית בקבוצת הלינגליפטין לעומת הפלצבו.

במטה-אנליזה זו, לינגליפטין לא היה קשור בעלייה בסיכון כלייתי והיה קשור בירידה באירועי בטיחות כלייתית משמעותיים קלינית בחולי סוכרת סוג 2 עם וללא פגיעה קודמת כלייתית. הפוטנציאל של לינגליפטין להשפיע על תוצאות כלייתיות בחולי סוכרת סוג 2 בסיכון וסקולרי גבוה נמצא במחקר ארוך טווח. מחקר שהחל לאחרונה (MARLINA) יועד באופן ספציפי להעריך את פוטנציאל הורדת האלבומינוריה של לינגליפטין. בנוסף, מחקר ה-CARMELINA יעריך באופן נפרד אירועים קרדיווסקולרים וכלייתים במטופלי לינגליפטין לעומת פלצבו, כאשר הוספו לטיפול סטנדרטי בחולי סוכרת סוג 2 בסיכון קרדיווסקולרי גבוה.

נושאים קשורים:  מחקרים,  סוכרת סוג 2,  לינגליפטין,  בטיחות כלייתית,  כשל כלייתי חריף,  CKD,  אלבומינוריה