שבוע המודעות לטרשת נפוצה

נוירופלמנטים כמדד פרוגנוסטי בטרשת נפוצה – איפה אנו עומדים כיום

סקירה: NfL הינם סמן רגיש אך לא ספציפי לטרשת נפוצה. קיים קשר בין רמות NfL ב-CSF ובסרום לבין מדדים קליניים והדמייתים להתקדמות המחלה כולל מחלה תת קלינית וכן לחומרת המחלה ולתגובה לטיפול

מאת ד"ר אושרוב נוירולוג, המרפאה לטרשת נפוצה, המחלקה הנוירולוגית, בית חולים ברזילי, אשקלון

טרשת נפוצה היא מחלה אימונית דלקתית ודגנרטיבית של מערכת העצבים המרכזית. במרבית החולים המחלה הינה התקפית הפוגתית, ובמיעוטם (כ-15%) המחלה מציגה מהלך פרוגרסיבי מהופעתה. הביטוי הקליני של התסמינים הנוירולוגים, צורת ומהירות ההתקדמות של המחלה, וכן תגובתה לטיפול הינה הטרוגנית ושונה ממטופל למטופל.

מרקרים מקובלים למעקב אחר התקדמות והמחלה וחומרתה הינם EDSSי(Expanded Disability Status Scale), מספר התקפים בשנה (Annual Relapse Rate), מספר נגעים חדשים ב-MRI, נגעים חדשים שעוברים האדרה אחרי הזרקת חומר ניגוד (Gadolinium Enhanced Lesions) והתקדמות קבועה במוגבלות פיזית (Confirmed Disability Progression, CDP). הימצאות נוגדנים אוליגוקלונלים (Oligoclonal Bands) בנוזל חוט השדרה (Cerebro-Spinal Fluid; CSF) הינו ממצא לא ספציפי לטרשת נפוצה ומעיד בעיקר על תהליך דלקתי במערכת העצבים המרכזית. כאשר ישנם סימנים קליניים מתאימים לטרשת נפוצה, הימצאות נוגדנים אוליגוקלונלים בהחלט יכולים לתמוך באבחנה של המחלה, אולם מדד זה מוגבל בניבוי הפרוגנוזה לטווח ארוך (1).

בעידן הנוכחי בו קיימות 13 תרופות רשומות לטיפול בטרשת נפוצה, ותרופות נוספות הנמצאות בשלבי פיתוח, עולה הצורך בהתאמה אישית של הטיפול למטופל הבודד. בהתאם לכך עלה הצורך גם בפיתוח ביומרקרים שיאפשרו לחזות טוב יותר את מהלך המחלה, חומרתה, הסיכוי להתקדם מאירוע נוירולוגי בודד (Clinically Isolated Syndrome; CIS) למחלה דפניטיבית (clinically definite MS; CDMS) ואף להעריך תגובה לטיפול על מנת להחליפו במידת הצורך. הימצאות נוירופילמנטים ב-CSF ובסרום עונה לפחות חלקית על צרכים אלה (1).

נוירופילמנטים מהווים את אחד ממרכיבי ה-cytoskeleton של הנוירון ונפוצים במיוחד באקסונים. תפקידם העיקרי הוא לספק תמיכה מבנית ולשמור על הגודל, הצורה והקוטר של האקסון. נוירופילמנטים שייכים למשפחת הסיבים הבינוניים (Intermediate Filaments), המורכבים משלוש תת יחידות: Neurofilament Light chainי(NfL),יmedium and heavy chain. כאשר נגרם נזק לאקסון במערכת העצבים המרכזית משתחררים חלבוני NfL לתוך ה-CSF ולדם, ומהווים סמן לנזק אקסונלי (2).

מכיוון ש-NfL נמצאים בציטופלזמת הנוירונים, כל המחלות הגורמות לנזק נוירונלי ואקסונלי יכולות להביא לעליה בריכוז שלהם ב-CSF, ובהמשך גם בסרום. השימוש ב-NfL כסמן לנזק נוירולוגי נעשה לראשונה ב-12 חולי ALS ו ב-11 חולי אלצהיימר (3). בהמשך, הודגם ריכוז גבוה של NfL ב-CSF בקרב 60 חולים בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית (Relapsing Remitting MS; RRMS). תצפית זו הובילה לסברה כי ה-NfL יכולים לשמש סמן לפעילות טרשת נפוצה (4).

נמצא כי בדיקת NfL ב-CSF יכולה לעזור לחזות את המעבר מ-CIS ל-CDMS ואף לחזות סיכוי לאירוע קליני ראשון בחולים שאובחנו עם אירוע רדיולוגי בודד (Radiologically Isolated Syndrome; RIS)י(5). במספר מחקרים קליניים הודגם קשר בין רמות NFL בCSF לתגובות קליניות והדמייתיות במטופלים בטיפולים כדוגמת אינטרפרון, נטליזומאב ופינגולימוד (1). דוגמה נוספת היא מעקב שנמשך בממוצע 14 שנים אחר חולי RRMS ובו נמצא כי מטופלים עם רמת NfL גבוהה יותר ב-CSF הינם בעלי סיכון גבוה יותר להתקדם למצב של טרשת נפוצה מתקדמת שניונית (Secondary Progressive MS; SPMS)י(6).

אולם, לצורך מעקב רוטיני, ניקור מותני הינו בדיקה פולשנית מדי. פיתוחה של שיטת SIMOAי(highly sensitive Single Molecule Array) לבדיקת רמות NfL בסרום הרחיבה את היכולות למעקב רוטיני אחר מדדים שונים של המחלה במספר רב יותר של מטופלים ואף יכולה לתת לנו אפשרות להעריך את תגובת המטופלים לטיפול בטווח זמן קצר יותר.

במחקרים שונים נמצא קשר בין רמת NfL ב-CSF לרמות בסרום. מחקר שכלל למעלה מ-1,400 מטופלים הדגים כי רמות NfL גבוהות בסרום ב-baseline (מעל pg/mL16) קשורות בסיכוי גבוה יותר להופעת נגעים חדשים ב-MRI בשנה העוקבת, בנפח גבוה יותר של נגעים ב-T2 ב-MRI לאחר 5 ו-10 שנים, ובאטרופיה מוחית מואצת במהלך 5 השנים העוקבות. מחקר שוויצרי (Swiss MS Cohort Study), שבדק למעלה מ-200 חולים עם RRMS, הדגים כי כל עליה של pg/mL10 בריכוז NfL הייתה קשורה בעליה של כ-29% בסיכון להתקף חדש בשנתיים הבאות (7,8,9).

במחקרים הודגם גם כי רמות NfL בסרום של חולי טרשת נפוצה המטופלים ב-Disease Modifying Treatments הינן נמוכות יותר מאשר בחולים שאינם מטופלים. כמו כן, רמות NfL היו ביחס הפוך למשך הטיפול, והיו נמוכות יותר תחת טיפולים בעלי יעילות גבוהה בהשוואה לטיפולים בעלי יעילות נמוכה יותר. במחקר OBOEי(10), שהוצג לאחרונה, הודגמה ירידה ברמות NfL בסרום של חולי RMS תוך 12 שבועות בלבד לאחר תחילת טיפול באוקרליזומב. עבודה מוקדמת יותר הדגימה ירידה ברמות NfL ב-CSF של חולי Progressive MS תחת טיפול בנטליזומאב (1).

לסיכום, ההתקדמות העצומה שחלה בהבנה ובטיפול של טרשת נפוצה הביאה עמה גם דרישה להתאמה אישית של טיפול למטופל, וכן לפיתוח מדדים פרוגנוסטיים קליניים, הדמייתים ומעבדתיים. NfL הינם סמן רגיש אך לא ספציפי לטרשת נפוצה. אמנם, קיים קשר בין רמות NfL ב-CSF ובסרום לבין מדדים קליניים והדמייתים להתקדמות המחלה כולל מחלה תת קלינית וכן לחומרת המחלה ולתגובה לטיפול. עם זאת, דרושה עוד עבודה רבה שתכלול בין היתר ערכי ייחוס ונורמה בכדי שנוכל להשתמש במדד זה באופן רוטיני.

References:

  1. Dalia Rotstein, Xavier Montalban, Reaching an evidence- based prognosis for personalized treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol.2019 May;15(5):287-300.
  2. Disanto G, Barro C, Benkert P, et al. Serum neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017;81:857–70
  3. Rosengren LE, Karlsson JE, Karlsson JO, Persson LI, Wikkelso C. Patients with amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative diseases have increased levels of neurofilament protein in CSF. J Neurochem. (1996) 67:2013–8
  4. Lycke JN, Karlsson JE, Andersen O, Rosengren LE. Neurofilament protein in cerebrospinal fluid: a potential marker of activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. (1998) 64:402–4
  5. Matute- Blanch, C. et al. Neurofilament light chain and oligoclonal bands are prognostic biomarkers in radiologically isolated syndrome. Brain 141, 1085–1093 (2018(
  6. Salzer, J., Svenningsson, A. & Sundstrom, P. Neurofilament light as a prognostic marker in multiple sclerosis. Mult. Scler. 16, 287–292 (2010).
  7. Barro, C. et al. Serum neurofilament as a predictor of disease worsening and brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis. Brain 141, 2382–2391 (2018).
  8. Yaldizli, O. Value of serum neurofilament light chain levels as a biomarker of suboptimal treatment response in MS clinical practice. ECTRIMS Online Library http://onlinelibrary.ectrims- congress.eu/ ectrims/2018/ectrims-2018/232015/zgr.yaldizli.value. of.serum.neurofilament.light.chain.levels.as.a. biomarker.of.html (2018).
  9. Calabresi, P. A. Serum neurofilament light (NfL)  for disease prognosis and treatment monitoring in multiple sclerosis patients: is it ready for implementation into clinical care? ECTRIMS Online Library  http://onlinelibrary.ectrims- congress.eu/ectrims/2018/
  10. H. Cross, J.L. Bennett, H.C. von Büdingen et al. Presented at the 71st American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; May 04–10, 2019; Philadelphia, PA, USA

יום המודעות לטרשת נפוצה בחסות חברת רוש

נושאים קשורים:  טרשת נפוצה