אדנוקרצינומה של הריאה

חשיבות המינון בטיפול בחולה סרטן ריאה עם טרנספורמציה ב-ALK  

מוטציות בגן ALK מדווחות בכ-5% מהגידולים מסוג אדנוקרצינומה של הריאה. מטופלים עם גידולים הנושאים שינוי כרומוזומלי בגן זה מראים תגובה טובה לטיפולים עם מעכבי הגן 1ALK

תאי סרטן ריאה (הדמיית אילוסטרציה)

מאת ד"ר נטלי מימון רבינוביץ, רופאה בכירה ביחידת ריאות, במכון האונקולוגי במרכז הרפואי מאיר.

ניתן לבדוק האם הטרנספורמציה קיימת בבדיקת FISHי(Fluorescent in-situ hybridization). מבחינה טכנית, משתמשים בשני סמנים בעלי זריחה פלורסנטית הנמצאים על הגן ובסמוך אליו. במקרים בהם אין את השינוי הכרומוזומלי ניתן לראות את שני הסמנים צמודים אחד לשני. כאשר יש שינוי כרומוזומלי (מוטציה) קיים ניתוק בין שני הסמנים (break apart). בחלק מהמקרים, המוטציה יכולה להיות נקודתית ולא לגרום לשינוי ברמה הכרומוזומלית ולכן לא תזוהה בבדיקת ה-FISH. במקרים הללו, בדיקת ריצוף של הגן תוכל לזהות את המוטציה (2).

בדיקה אימונוהיסטוכימית (IHC) הינה בדיקה נוספת שיכולה לאתר את השינוי המתרחש בחלבון ה-ALK. כאשר יש את הארגון הכרומוזומלי האופייני לגידולי ריאה ניתן לזהות ביטוי מוגבר של חלבון ה-ALK בתאי הגידול. לצורך כך, פותח נוגדן ספציפי הנקשר לדגימת הרקמה ומאפשר זיהוי של ביטוי יתר של ALK. עבודות מחקריות הדגימו מידה גבוהה של התאמה בין בדיקות האימונוהיסטוכימיה לביטוי החלבון לבין בדיקות ה-FISH, ממצאים אלה מעידים כי שתי הטכנולוגיות הללו מתאימות לאבחון (2).

בשנים האחרונות, תחום הטיפול בסרטן ריאה החיובי ל-ALK עבר מהפך משמעותי. בעבר, הטיפול הסטנדרטי בקו ראשון היה עם קריזוטיניב (מעכב ALK מהדור הראשון), אך תחת טיפול זה המחלה התקדמה לאחר פחות משנה, כאשר במחצית מהמקרים ההתקדמות הייתה במוח, בשל חדירות מוחית נמוכה של התרופה (3).

ביוני 2017 פורסמו תוצאותיו של מחקר ה-ALEX, מחקר פאזה III גלובלי, ב-New England Journal of Medicine, אשר בחן את היעילות והבטיחות של אלקטיניב (מעכב ALK מדור שני) בהשוואה לקריזוטיניב בחולי סרטן ריאה החיוביים ל-ALK בקו טיפול ראשון. לפי תוצאות מחקר זה, הטיפול באלקטיניב הדגים יעילות עדיפה לעומת קריזוטיניב. היעילות שהודגמה הייתה הן סיסטמית והן מוחית, זאת תוך שמירה על פרופיל בטיחות גבוה ואיכות החיים של המטופלים (4).

בכנס איגוד האונקולוגיה האמריקאי (ASCO)י2018 הוצגו תוצאות מעודכנות של מחקר ה-ALEX עם זמן מעקב ארוך יותר. באנליזה זו הטיפול באלקטיניב הדגים זמן ללא ההתקדמות מחלה (mPFS) שעמד על כשלוש שנים - 34.8 חודשים ללא התקדמות מחלה עם אלקטיניב לעומת 10.9 חודשים עם קריזוטיניב, עם הפחתה של 57% בסיכון להתקדמות מחלה בכלל החולים במחקר. בעקבות תוצאות אלה הטיפול באלקטיניב הוגדר כטיפול המועדף לפי ההנחיות הבינלאומיות (NCCN ו-ESMO) ובינואר 2018 נכנסה התרופה לסל הבריאות הישראלי. כיום התרופה מהווה סטנדרט טיפולי בקו הראשון לחולי ALK וזמינה גם בקו טיפול שני לחולים שהתקדמו על טיפול קודם בקריזוטיניב (5).

במרץ 2018 במסגרת כנס של האיגוד האמריקאי לפרמקולוגיה קלינית (ASCPT) הוצג פוסטר בנושא פארמאקוקינטיקה של מינון מלא של אלקטיניב (600 מ"ג פעמיים ביום) באוכלוסיה נאיבית לטיפול במעכבי ALKי(6). האנליזה כללה נתונים משני מחקרי פאזה שלילית רנדומליים: הראשון, מחקר ה-ALEX שנעשה בחולים מערביים, והשווה טיפול בקריזוטיניב (מעכב ALK מדור ראשון) מול טיפול באלקטיניב במינון 600 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם טרנספורמציה של ALK נאיביים לטיפול, בשלב מחלה מתקדם. המחקר השני הינו ה-J-ALEX שנעשה בקרב האוכלוסייה היפנית, והיה זהה במבנה שלו למחקר ה-ALEX, כאשר אלקטיניב ניתן במינון של 300 מ"ג פעמיים ביום.

משני המחקרים נאספו נתוני יעילות ופארקמקוקינטקה של אלקטיניב כולל המטבוליט האקטיבי שלו בדם-M4. מניתוח התוצאות ניתן ללמוד שבמתן מינון מלא של אלקטיניב, 600 מ"ג פעמיים ביום (ALEX TRIAL), ריכוז התרופה נשמר קבוע בדם בטווחי משקל מגוונים של מטופלים. החשיפה לרמה קבועה של אלקטיניב בדם חשובה מאוד לצורך השגת PFS ארוך באופן משמעותי כפי שנצפה במחקר ה-ALEX. הורדת המינון של אלקטיניב עשויה להוריד את ריכוז התרופה בדם ובכך עשויה להפחית את הזמן עד להתקדמות המחלה. יש לציין כי במינון המלא של התרופה לא נצפו תופעות לוואי רבות יותר בדרגה 3 ומעלה.

מסקנת החוקרים הינה שהיצמדות למינון המלא המומלץ בטיפול באלקטיניב מאפשר להשיג רווח מקסימלי של זמן הישרדות ללא התקדמות המחלה.

במקרים של תופעות לוואי שבהן הפחתת מינון בכל זאת נדרשת, אני אמליץ לפעול על פי ההנחיות המפורטות בעלון לרופא.

References:

  1. Gubens M. et al. WCLC 2017
  2. NCCN NSCLC guidelines v9.2017
  3. Solomon, et al. N Engl J Med 2014
  4. Peters, et al.,N Engl J Med 2017
  5. Camidge, et al. ASCO 2018
  6. ASCPT 2018; Hsu, et al.

בחסות חברת רוש

נושאים קשורים:  אדנוקרצינומה של הריאה,  סרטן ריאה,  מחקרים