פתרון לאירועי דמם חריפים שאינו מעלה סיכון לאירוע קרישתי-תסחיפי

דמם חריף גורם לתחלואה ותמותה רבה. ישנם מספר דיווחים על מחקרים קליניים שהראו תועלת טיפולית לשימוש בפקטור קרישה a7 רהקומביננטי של זן הבר (Recombinant Wildtype Factor VIIa - WT FVIIa), אך השימוש נמצא קשור לעליה באירועים קרישתיים-תסחיפיים. במחקר זה החוקרים ביקשו לפתח מולקולה חדשה של FVIIa (בשם CT-001) עם פעילות משמעותית יותר בעצירת דימומים וסיכון נמוך יותר להתפתחות קרישים.

למולקולה CT-001 ישנם ארבעה N-Glycans (T106N/N145/V253N/N322) שהוסרו מהם שאריות סופית של חומצה סיאלית על מנת לעודד פינוי פעיל דרך הקולטן של asialoglycoprotein. כמו כן, בוצעו החלפות P10Q/K32E בקצה של חומצה גמא-קרבוקסיגלוטמית לצורך חיזוק הקישוריות לליפידים מזורחנים והגברת פעילות המולקולה.

תוצאות המחקר הדגימו כי במודלים של עכברים למולקולה CT-001 היה זמן מחצית חיים של חמש דקות, עם קצב פינוי של 467 מ"ל/שעה/ק"ג כשהיא ניתנה במינון של 3 מ"ג/ק"ג - פינוי מהיר הרבה יותר מאשר WT FVIIa (זמן מחצית חיים של 1.8 שעות, פינוי של 39 מ"ל/שעה/ק"ג). כמו כן נמצא כי CT-001 היה יעיל בהפחתת הדימום למרות הפינוי המהיר שלו מזרם הדם. במודל עכבר עם דימום חמור בשל כריתת הזנב חמישה ס"מ מהקצה, מתן CT-001 במינון של 1 מ"ג/ק"ג נמצא יעיל כמו מתן WT FVIIa במינון של 3 מ"ג/ק"ג. במודל עכבר עם פקקת בעורק הקרוטיד לאחר חשיפה ל-FeCl3, הפינוי המהיר של CT-001 הביא לירידה משמעותית בקרישיות, בהשוואה ל-WT FVIIa. ממצא זה אושש בנוסף גם במודל פקקת בהשראת גורם רקמתי מסיס.

מסקנת החוקרים הייתה כי המידע הקיים אודות CT-001 מסמן כי משך הפעילות הקצר והיעיל של מולקולה חלופית ל-FVIIa המעודדת פעילות קרישתית יכולה לספק שיטה מיטבית לטיפול באירועי דימום חריפים.

מקור:

Derek S. Sim, et al. (2022) “CT-001 is a rapid clearing factor VIIa with enhanced clearance and hemostatic activity for the treatment of acute bleeding in non-hemophilia settings.” Thrombosis Research, July 2022. Vol. 215, p. 58-66. doi.org/10.1016/j.thromres.2022.05.007