האם ניתן להפחית פיברוזיס לבבי?

תאי סטרומה של הלב (Cardiac Stromal Cells - CSC) הינם השחקנים העיקריים ביצירת פיברוזיס. הפרעות מטבוליות (הכוללות תסמונת מטבולית - Metabolic syndromeי[MetS] וסוכרת סוג 2 - Type 2 Diabetes Mellitusי[DM2]) הינם תורמים משמעותיים לפתוגנזה של פיברוזיס של הלב. יתרה מזאת, ויסות של מצב חמצוני (Oxidative State - OxSt) ואוטופאגיה הינו תפקוד בסיסי המשפיע על ההתחייבות של CSC לתהליכים פיברוטיים, ואלו מושפעים לרעה ממצבים של MetS/DM2. במחקר זה החוקרים ביקשו לאפיין CSC של נבדקים עם הפרעה מטבולית ולזהות פנוטיפ שיכול לסייע במניעת ההתחייבות של CSC לתהליך פיברוזיס על ידי אפנון OxSt ואוטופאגיה.

לצורך המחקר החוקרים בודדו CSC מ-38 נבדקים משלוש קבוצות; נבדקים עם DM2, נבדקים עם MetS ומקרי ביקורת בריאים. אפנון תרופתי של OxSt הושג בעזרת טיפול עם Trehalose ומעכבי NOX4/NOX5י(TREiNOX). ציטומטריית זרימה ו-PCR כמותני בזמן אמת (Real Time quantitative Polymerase Chain Reaction - RT-PCR) הדגימו עליה משמעותית בסמנים של מיופיברובלסטים ב-CSC-MetS בבסיס (הסמנים כוללים: GATA4, ACTA2, THY1/CD90) ולאחר הרעבה (COL1A1, COL3A1). מתוך סקירה של 30 ציטוקינים נראה כי ל-CSC מנבדקים עם MetS או DM2 יש פרופיל פראקריני נבדל מזה של CSC מקבוצת מקרי הביקורת. בעזרת ELISAי(enzyme-linked immunoassay) נצפתה ירידה משמעותית בהפרשה של VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ואנדוגלין ב-CSC מנבדקים עם MetS ו-DM2 בהשוואה לקבוצת מקרי הביקורת. DM2-CSC הדגימו הפחתה משמעותית בתמיכה לתאי אנדותל במבדקים אנגיוגניים, עם עליה משמעותית ברמות של H₂O₂ ו-NOX4/5 המופרשות. בתאים אלו גם נצפתה ירידה באוטופאגיה לאחר הרעבה (כפי שמשתקף מירידה בביטוי של חלבוני ATG7 ו-LC3-II).

טיפול עם TREiNOX הפחית באופן מובהק את הביטוי של ACTA2,י COL1A1, COL3A1 ו-NOX4 ב-CSC של נבדקים מקבוצות MetS ו-DM2 וכן את הביטוי של GATA4 ו-THY1/CD90 בנבדקים עם DM2, בהשוואה לקבוצת מקרי הביקורת. בנוסף נמצא כי TREiNOX הגביר באופן מובהק את ההפרשה של VEGF ואנדולגין על ידי DM2-CSC ו-MetS-CSC וגם את התמיכה האנגיוגנית של לתאים של DM2-CSC.

מסקנת החוקרים הייתה כי DM2 ו-MetS מחמירים את ההתניה הסביבתית של CSC. נראה כי אפנון מתאים של אוטופאגיה ויצירת OxSt ב-CSC אנושיים משקם את המאפיינים הללו של תאי CSC, במיוחד עבור נבדקים עם DM2. מתוך כך ניתן להציע טיפולים חדישים כנגד פיברוזיס לבבי במטופלים עם הפרעות מטבוליות.

מקור:

Francesca Pagano, et al. (2022) “Progressive stages of dysmetabolism are associated with impaired biological features of human cardiac stromal cells mediated by the oxidative state and autophagy.” The Journal of Pathology, October 2022. Vol. 258, Issue 2, p. 136-148. doi-org.ezproxy.bgu.ac.il/10.1002/path.5985